2017년 3월 24일 금요일

Spinocerebellar degeneration

Spinocerebellar degeneration

Spinocerebellar degeneration
Brain-cerebellum.png
Cerebellum (blue part) in the human brain
A classification and outside reference information
Clinical department ・
Academic field
 Neurology
ICD-10 G11
ICD-9-CM 334
DiseasesDB 12339
MeSH D020754

The spinocerebellar degeneration (せきずいしょうのうへんせいしょう British: Spinocerebellar Degeneration (SCD)) is a generic name of the neurologic disease to assume failure of muscular coordination a main symptom. Nerve cells from cerebellum and brainstem to spinal cord gradually destroy it, and it is a disappearing disease, and I am authorized as the 16th disease on after October 1, 1976 by specific disease. In addition, it is specific illness in the nursing care insurance.

Table of contents

Summary

It is the disease concept that I established because Freed Reich ataxy is listed in form separated than tabes dorsalis by the syphilis infection in 1863 by Freed Reich [1]. It is estimated that it develops at the rate of 5-10 of 100,000 in the investigation of 1986. It is thought that there are a little less than 20,000 patients in Japan as of 2000. Hereditary is 30% in Japan, and non-hereditary is 70%. In hereditary SCA, most are prepotence unlike Europe and America. It often develops in middle age or later, but may develop mainly in a young one-year term. The feature is that a symptom progresses very slowly. In 10, it gradually often progresses by a unit for 20 years. But there is individual difference in speed of the progress, and there is the early person with progression. The hereditary thing has much isolated younger onset, but isolated except DRPLA; is said that the convalescence is better.

A classification of SCA and historic change

I reported the existence of the disease with the hereditary spinal cord-related unbalance that Freed Reich was seen between countrymen unlike tabes dorsalis and multiple sclerosis in 1863 for the first time and proposed a concept of "the hereditary ataxy" [2]. As for this, it is revealed that it is a disease to be known as Friedreich dystonia of the autosome recessive heredity as of 2014. The Friedreich dystonia has clinical features such as spinal cord-related unbalance, deep part reflection disappearance, an articulation disorder, foot transformation, the spinal column flexura for the onset for the infant period and is understood when it is a disease to assume the denaturation of paths of spinal cord posterior column, pyramidal tract and spinocerebellum the core of pathology views.

Marie generalized the case report of the precedent article for a report of Friedreich, and onset age was slow, and a deep part reflection aggravated it unlike Friedreich dystonia in 1983 and proposed a concept called "hereditary cerebellum dystonia" as a new disease with the ocular movement paralysis and the visual disorder [3]. This article is evaluated not spinal cord characteristics such as the Friedreich dystonia at the point that applied attention to cerebellar and autosomal dominant hereditary ataxy in those days. However, it was found that the case that Marie settled was the set of the disease extremely heterogeneous pathologically by Dejerine and Thomas and Switalski and Holmes and others and did not establish it for a single disease.

Besides, report [4] of the hereditary cerebellum dystonia by Menzel (men Zell) and report [5] of the olive pontcerebellum kraurosis (OPCA) by Dejerine and Thomas of 1900, cerebellum confinement-shaped report [6] by Holmes (Holmes) in 1907 [7] received reports [8] of the late appearing-related cerebellar cortex kraurosis (LCCA) by Marie (Mary) in 1922 and others in 1891, and the model image of SCA gradually became clear. However, the many classifications based on various clinical images and pathological views became gradually complicated, and mutual relations and each other's distinction became difficult.

In Greenfield, great distinction paid off such a conventional classification from a pathological point of view in 1954 and I classified it in 3 patterns of a cerebellum type, a spinocerebellum type, the spinal cord type and measured the consistency with the clinical evidence and built the categorical basics to reach it today [9]. Adult-onset autosomal dominant hereditary SCD is classified in type 4 in 1982 by Harding and is often quoted [10].

Diagnostic criteria of the spinocerebellar degeneration are made in Japan by a failure of muscular coordination survey by Ministry of Health and Welfare study group. The types were classified in olive pontcerebellum kraurosis (OPCA), cortex cerebellum kraurosis, Machado-Joseph disease, hereditary OPCA, hereditary cortex cerebellum kraurosis, dentatorubropallidoluysian atrophy, hereditary spasticity paraplegia, Friedreich dystonia, Shy-Drager syndrome, striatum substantia nigra degeneration in the standard of 1996. The cortex cerebellum kraurosis is a type equivalent to late appearing-related cerebellar cortex kraurosis (LCCA), and hereditary OPCA is the concept that expanded the former Menzel type hereditary ataxy. The hereditary cortex cerebellum kraurosis is a concept like the former Holmes type hereditary ataxy. The classification due to the cause gene came to be done afterwards as a cause gene became clear. For example, a disease was named SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA5 from a Menzel type of hereditary OPCA in sequence. It is said that the most of particularly hereditary OPCA are SCA1, SCA2, SCA3. From the again molecular condition of a patient such as SCA by polyglutamine disease, the non-translation repeat extension may be classified.

Classification

Isolated

The nonhereditary (isolated) spinocerebellar degeneration is greatly classified in many systems kraurosis (MSA) and isolated cortex cerebellum degeneration (CCA) and other symptomatic cerebellum degeneration. The many systems kraurosis had been ever called オリープ pontcerebellum degeneration (OPCA), striatum substantia nigra degeneration (SND), Shy-Drager syndrome (SDS), but disease concepts were unified because 嗜銀性封入体 called GCI was common in the glial cell of the patient and was recognized.

Isolated cortical cerebellum degeneration (cortical cerebellum kraurosis CCA)

It is the adult onset, one type of the isolated spinocerebellar degeneration, and the cortical cerebellum kraurosis (cortical cerebellar atrophy, CCA) shows pure cerebellum dystonia. It is non-establishment for a single disease and is aetiologic and is the syndrome that is heterogeneous. The report of Marrie and others is a beginning of CCA in 1922. The pathology image assumes atrophy to be almost limited to cerebellar cortex, generalized Purkinje cytopathic falling off, gliosis the main sign. This may increase the denaturation of the lower olive nucleus and molecular layer, the denaturation of the granular layer. Pathological at first; was established, and it was olive pontcerebellum degeneration to have been located in the opposite poles, and was many systems kraurosis. As for the early days, MSA-C in particular may have difficulty in CCA and differentiation. The CCA is isolated, but it may not be nonhereditary, and gene variation of the hereditary spinocerebellar degeneration such as SCA6 and SCA31 may be found by a CCA case. New gene variation may be found in future by CCA. It is a principle to perform the CCA by an exclusion diagnosis. At first I hear a detailed medical history, life history, the family career. I exclude structural diseases such as congenital deformity in addition to a neoplastic disease by the video diagnosis. Is toxic, and to the exclusion of a metabolic disease, paraneoplasic neurological syndrome and immune-mediated cerebellar syndrome due to the antiGAD antibody and exclude MSA; ask it, and drift. When I do not show a symptom out of the cerebellum within four years from the onset, it is thought that it is unlikely to be the MSA.

Symptomatic cortex cerebellum degeneration

Alcoholicity, drug-related (antiepileptic drug, lithium, antidepressant, 5-FU including phenytoin) toxic (organic mercury, lead, pesticide, solvent) endocrine (hypothyroidism) paraneoplasic cerebellum degeneration, infectious disease aftereffects (acute small encephalitis), avitaminosis (vitamin E, B12), immune-mediated (antiGAD antibody, celiac disease) are known as a cause of symptomatic cerebellum degeneration.

Many systems kraurosis (MSA)
The details refer to "many systems kraurosis"

The many systems kraurosis was proposed as a concept to contain olive pontcerebellum kraurosis, striatum substantia nigra degeneration, Shy-Drager syndrome in 1969 by Graham and Oppenheimer and others. American Papp and others were MSA and reported that 嗜銀性封入体 appeared in oligodendroglia in 100% of examples regardless of a clinical type in 1989 and established it as a disease concept. It is the inclusion body which this inclusion body is called an inclusion body (GCI) in the glial cytoplasm, and is specific for MSA. It is reported in 1998 that GCI becomes with positive α-シヌクレイン, and the MSA will form a new disease concept called α シヌクレノパチー with Parkinson's disease and Levy corpuscle disease. The second consensus meeting was held in 2008, and diagnostic criteria were revised [11]. As for the clinical type, cerebellum atactic strong MSA-C and Parkinson's syndrome are divided into strong MSA-P in the diagnostic criteria proposed by Gilman and others, but, as for this, there is showing it for the main symptom at the time of the evaluation of the patient. In addition, the onset is considered to be time when I noticed Parkinson symptom or cerebellum motor deficit or an autonomic nerve symptom defined in the standard of the suspected case. The relative frequency of MSA-P may be different from MSA-C by an area and a racial difference. There is much MSA-P in Europe, but there is much MSA-C in Japan.

High nerve cells falling off and gliosis are accepted to a lower olive nucleus, pontine nuclei, cerebellar cortex (Purkinje cell) in the neuropathology in MSA-P in MSA-C by dorsolateral part and the substantia nigra of the putamen. Furthermore, nerve falling off is accepted to autonomic nervous system (hypothalamus, dorsal nucleus of vagas nerve, spinal cord intermediolateral nucleus, spinal cord オヌフ nucleus). The falling off of the bulbar serotonin neuron is pointed out as a responsibility lesion of the sudden death. However, the example that these systems are affected alone does not exist, and olive pontcerebellum system, striatum substantia nigra system, 3 systems of the autonomic nervous system are really affected in combination with various degree. A clinical type is decided which system is affected most from an early stage. The motoneuron system (cerebrum motor area, pyramidal tract, anterior horn of spinal cord) becomes the lesion part of the MSA, too. In addition, the frontal lobe, the atrophy of the temporal lobe, cerebrum white matter extensive denaturation may be accepted. The inclusion body (GCI) in the glial cell is accepted by oligodendroglia and is essential by the pathological diagnosis of the MSA. It is light pinkness and is easy to overlook GCI by the HE dyeing, but can detect it clearly when I use Gaul dyeing or α シヌクレイン immunostaining. GCI is the structure which an abnormal filament made 集簇. GCI is distributed over the central nervous system broadly, and a nerve nucleus with the nerve cells falling off and the projection fiber have particularly many it. It is striatum and the neighboring white matter, white matter continuing in basilar part of pons and it, a cerebrum motor area and the cortex bottom white matter for the part where a lot of GCI is recognized. Even olive pontcerebellum system is striatum substantia nigra system with the striatum substantia nigra in the MSA, but the degree of the nerve falling off relates to the number of the appearances of GCI. The earliest change in the MSA is accumulation, cohesion of α シヌクレイン in the oligodendroglia, and it is thought that I go with nerve cell death after myelin, axonal denaturation afterwards. In GCI, brain emerges broadly, and the obstacle of many systems of the MSA is explained because oligodendroglia is affected broadly.

neuropil threads is known for the oligodendroglia including GCI in a punctate to linear inclusion body, NCI which is an inclusion body in the nerve cytoplasm again where GNI may be accepted, inclusion body NNI and the neurite in the nerve nucleus in the nucleus. GCI, GNI, NCI, NNI, five kinds of structures called neuropil threads are known. NCI increases with increase and an expanse of GCI, too, and nerve cells falling off is accepted before long.

It is thought that the chemical structure of accumulating α シヌクレイン is the same as Parkinson's disease in the MSA. Levy corpuscular formation process is observed for Parkinson's disease, but, in GCI of the MSA, a formation process is not observed. There is the accumulation in the glia for Parkinson's disease, but the accumulation in the nucleus is not accepted, but there is the accumulation in the nucleus including the GNI in the MSA. The abnormality of α シヌクレイン gene causes Parkinson's disease, but the difference that the MSA does not cause is accepted.

There is the report of the familial onset from Japan [12].

Hereditary

There are a dominant hereditary thing and a thing of the recessive heredity, and the hereditary spinocerebellar degeneration is classified by a cause gene. There are many things of the recessive heredity in Europe and America, but there is predominantly much prepotence in Japan. The spinocerebellar degeneration is reported to a 31 type as of 2009. Conventionally, most of the thing called hereditary OPCA or Menzel type hereditary spinocerebellar degeneration are SCA1, SCA2, either of SCA3, and the half of the thing called hereditary cortical cerebellum kraurosis or Holmes type hereditary spinocerebellar degeneration is SCA6, and it is thought that remaining most were SCA31. I divide autosomal dominant hereditary cerebellum unbalance (ADCA) into three groups by the classification of Harding. In the ADCA I group, in the ADCA II group, ADCA III group with retina macula degeneration is pure cerebellum unbalance with a pyramidal tract disorder and an extrapyramidal tract disorder, peripheral neuropathy and dementia. There is the most SCA3 in Japan followed by there are many SCA6, SCA31. There are fewer SCA1, SCA2 than Europe and America. A thing of the recessive heredity is around 1.8% in the whole. EAOH accounts for half.

  1. Autosomal dominant heredity
    • Spinocerebellum ataxic type 1 (SCA1)
    • Spinocerebellum ataxic type 2 (SCA2)
    • Spinocerebellum ataxic type 3 (SCA3, a popular name: Machado-Joseph disease)
    • Spinocerebellum ataxic 6 model (SCA6)
    • Spinocerebellum ataxic 7 model (SCA7)
    • Spinocerebellum ataxic 10 model (SCA10)
    • Spinocerebellum ataxic 12 model (SCA12)
      The spinocerebellum dystonia is discovered to a 36 type as of 2012.
    • Dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA)
  2. Autosome recessive heredity
    • Freed Reich dystonia (FRDA)
    • Vitamin E alone deficiency dystonia (AVED)
    • Premature cerebellum dystonia (EOAH) with an ocular movement senseless deed and the hypoalbuminemia
※There are the most patients of Machado-Joseph disease in Japan.

Characteristic of each type

Autosomal dominant spinocerebellar degeneration

I compile below the rough point in the clinical diagnosis.

Symptom First choice The second choice
Pure cerebellum unbalance SCA6,SCA31 SCA5,SCA11,SCA14,SCA15,SCA22
Dementia SCA17,DRPLA SCA2,SCA13,SCA19,SCA21
Mind symptom DRPLA,SCA17 SCA3,SCA27
Epilepsy DRPLA,SCA10 SCA17
Dance athetosis DRPLA,SCA17 SCA1
Myoclonus DRPLA SCA2,SCA19
Shaking SCA2,SCA8,SCA12 SCA16,SCA21,SCA27
Parkinson's syndrome SCA3,SCA12 SCA2,SCA21
Spasticity SCA3,SCA18,SCA25 SCA1,SCA4
Peripheral neuropathy SCA3,SCA18,SCA25 SCA1,SCA4
The extraocular muscle paralysis SCA3,SCA1
Gentle and quiet ocular movement SCA2 SCA7,SCA1,SCA3
Retina pigment denaturation SCA7 　
SCA1
The details refer to "spinocerebellar degeneration type 1"

It is caused by abnormal extension of the CAG repeat sequence in the ataxin-1 gene in the sixth chromosome. It was found that I chained it on HLA of the heredity stroma sixth chromosome of SCA1 in 1974 by Japanese Yakura and others. The number of the abnormal repeat is more than 39. There is many it in Tohoku, Hokkaido in Japan, and the founder effect is accepted for an example of Tohoku and Hokkaido, too. As for the onset age, young - middle age and comparative width are wide, but there is much onset of the 30-40 years old. It develops by the cerebellar failure of muscular coordination such as walk disorders, and, in addition to a root obstacle, dysphagia, eyeball motor deficit, pyramidal tract signs such as the tendon reflex sthenia, an extrapyramidal tract sign, recognition functional decline appear. Conventionally, it is thought that most of the things said to be Menzel type hereditary spinocerebellar degeneration are included in SCA1, SCA2, either of SCA3. Pyramidal tract, the sign of extrapyramidal tract sign およびの eyes become important to clinical differentiation of SCA1. SCA1 does not show a lot of SCA3 程眼振, and the feature is that dystonia and the spasticity are not outstanding.

　 SCA1 SCA2 SCA3
Nystagmus + - ++
Gentle and quiet ocular movement + ++ -
The extraocular muscle paralysis + ± ++
Tendon reflex Sthenia Attenuation Sthenia
Spasticity ± - ++

An inclusion body of the variation ataxin-1 protein is recognized in a nerve nucleus by the immunostaining using the antibody (IC2) recognizing abnormally tensile polyglutamine disease that denaturation is accepted by cerebellar cortex, a dentate nucleus, brainstem pathologically. Cerebellum atrophy and brainstem atrophy are accepted by the head MRI.

SCA2
The details refer to "spinocerebellar degeneration type 2"

It is thought that SCA2 is caused by abnormality of the CAG repeat sequence in the ataxin-2 gene in the twelfth chromosome. The number of the abnormal repeat is more than 32. The onset has many 30-40 generations. The feature is that it develops in cerebellar unbalance, and gentle and quiet ocular movement, the drop of the tendon reflex including peripheral neuropathy are accepted from an early stage. Parkinson's syndrome, myoclonus, dystonia, the involuntary movement such as ミオキミア may be accepted as an extrapyramidal sign, too. The drop of the gentle and quiet ocular movement and tendon reflex is regarded as important by differentiation with one of other Menzel type hereditary spinocerebellar degeneration. The relatively fluent gentle and quiet flattery campaign is kept by the gentle and quiet ocular movement, but option characteristics, the reflection-related ocular movement fast together are affected. Horizontally sex ocular movement is affected mainly. A head, the synkinesis of eyes are kept. The spoke Minato exercise is not affected. I have characteristic that the reinforcement of the fixation reflection is seen. I accept cerebellar cortex, basal nuclei, brainstem, denaturation of the spinal cord pathologically. I accept the inclusion body in the IC2-positive nucleus of the antipolyglutamine antibody. Cerebellum atrophy, brainstem atrophy are accepted by the head MRI.

SCA3
The details refer to "Machado Joseph disease"

It is the disease that has been ever classified as Marie disease (spinopontine atrophy). SCA3 and MJD (Machado-Joseph disease, Machado Joseph disease) were reported as a different disease at first, but the cause gene of both may be listed with MJD/SCA3 by the same process. MJD was assumed rare hereditary ataxy to reach the person from Portugal territory Azores archipelago. Because a person of 3 family Machado, a person of Thomas, a person of which improved a report first in the 1970s Joseph were all emigrants from the Portugal territory Azores archipelago to the United States, it was thought like that. SCA3 was reported by a French group. A cause gene is the MJD1 gene which there is on a chromosome 14th long arm. The MJD1 gene encodes ataxin-3, but the function of the quality of このたんばく is unknown. It is triplet repeat disease that extension of the CAG repeat participates in an attack. It is the disease that is the most frequent by spinocerebellar degeneration (ADSCD) prepotence-related in Japan and Europe and America. The abnormal repeat becomes morbid in 53 or more. I am classified in 4 types classically by clinical manifestations. This varies in clinical manifestations by onset age and an extrapyramidal sign is outstanding for the young onset and is a classification from experience that cerebellum unbalance and peripheral neuropathy are outstanding so as to become old. However, the spectrum of SCA3 is wide, and a spasticity paraplegia type or the pure cerebellum atactic model are reported as an unrepresentativeness example.

　 Type I Type II Type III Type IV
Onset age 20-30 years old 20-45 years old 40-65 years old Rare
Clinical manifestations Pyramidal tract symptom, extrapyramidal sign, spasticity Cerebellum symptom, pyramidal tract symptom Cerebellum symptom, peripheral neuropathy, amyotrophy Parkinson's syndrome, peripheral neuropathy
The number of the repeat 79.4+-1.0 74.6+-0.5 72.6+-1.1 　

A cerebellum dentate nucleus, basal nuclei, brainstem, spinal cord particularly the thoracic denaturation is accepted pathologically, but the cerebellar cortex is relatively kept. The dentate nucleus nerve cells wither, and the グルモース denaturation that is the secondary denaturation of nerve terminals of the Purkinje cell is accepted. It is the view that it is admitted when cerebellar cortex is relatively kept as for this denaturation and there is the atrophy of dentate nucleus nerve cells. I accept the inclusion body in the antipolyglutamine antibody IC2-positive nucleus. The pallidum is different from the DRPLA that is affected by globus pallidus lateral segment predominance because I am affected by inner segment predominance, but a genetic test is useful for the distinction of both. Cerebellum atrophy, brainstem atrophy (tegmentum part in particular) are accepted by the head MRI.

SCA6
The details refer to "a spinocerebellar degeneration 6 type"

It is autosomal dominant hereditary spinocerebellar degeneration to develop by the CAG repeat extension of voltage-dependent Ca channel α 1A subunit gene (CACNA1A) located on the 19th short arm of chromosome. It is one of polyglutamine disease. The number of CAG repeat is abnormal extension in 20 or more. I occupy 2-3 percent of the hereditary spinocerebellar degeneration in Japan. The average age of onset is 45 years old and comparative advanced age and presents approximately pure cerebellum unbalance. In the image top, the cerebellum atrophy that is strong in the top surface is accepted by cerebellar vermis. Brainstem and the cerebrum are kept. Strong denaturation extends to cerebellar Purkinje cell, a granule cell, the nerve cells of the medulla oblongata lower olive nucleus. The denaturation is strong in Purkinje cell of the cerebellar vermis top surface. I recognize cohesion health of variation Ca channel α 1A subunit protein to nerve cells. There are these inclusion bodies only in Purkinje cell, and I exist in cytoplasm mainly, and an antiubiquitin antibody is negative. 他のポリグルタミン病では核内に封入体形成するため特徴的な所見である。 なおCACNA1Aは反復発作性失調症2型（EA2）と家族性片麻痺性片頭痛の原因遺伝子でもある。

SCA31
詳細は「脊髄小脳変性症31型」を参照

第16番染色体長腕連鎖型常染色体優性遺伝脊髄小脳失調症（16q-ADCA）とも言われている。感覚障害を合併するSCA4と同じ第16番染色体長腕に責任遺伝子座が同定されている。世代間で4.9年の軽度の表現促進現象が示唆される、純小脳失調症を示すSCAである。日本の常染色体優性遺伝脊髄小脳失調症の中ではSCA6、SCA3、DRPLAと並んで多い疾患である。日本に固有のSCAであり、家族性脊髄小脳変性症の27.4％におよぶ。同じ純小脳失調症を示すSCA6と同様に高齢発症であり、臨床症状から両者の鑑別は困難である。高齢発症で極めて緩徐に進行するため、家族歴に患者自身が気がつかないこともある。2009年に原因遺伝子の同定がされ、BEAN(brain expressed assosiated with NEDD4)とTK(thymidine kinase 2)がイントロンとして共有する位置に挿入された5塩基の繰り返し配列が原因と判明した。これは非翻訳領域のおけるリピートであり、伸長RNAリピートが、その結合蛋白と核内RNA凝集体（RNA foci）を形成し核内蛋白制御異常をもたらすことが主な病態と考えられている。同様のRNAリピート病の病態を示すものとしては筋強直性ジストロフィーなどがあげられる。病理学的には肉眼所見では小脳虫部上面に萎縮が認められる他は著変はない。ミクロ所見では小脳虫部の前方部分を中心にプルキンエ細胞の脱落などの変化が著明であった。下オリーブ核を含めて脳幹や大脳には異常所見はなく、HE染色では残存したプルキンエ細胞のまわりを厚い好酸性の物質が囲んでいるのがみえる。calbindin-D28kとsynaptophysinに対する免疫染色で陽性を示す。プルキンエ細胞の成分と他の神経細胞からの神経前終末が存在すると考えられている。他の疾患ではみられないSCA31に特異的に認められる病理所見である。またプルキンエ細胞核内にリピートRNA凝集体を認める。これは同じRNAリピート病であるSCA8やSCA10と同様の所見である。

SCA36

50歳移行に小脳失調で発症し後年になって舌や四肢の筋萎縮や脱力、繊維束性収縮など運動ニューロン障害を呈する疾患である。罹患期間が長くなるとMRIで脳幹萎縮も認められる。舌萎縮はSCA1、SCA3でも認められることがあるがSCA36では圧倒的に多い。岡山県と広島県の県境にある芦田川流域で多い。

DRPLA

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）は小脳歯状核赤核路と淡蒼球ルイ体路の系統変性を主病変とする遺伝性疾患である。有病率は10万人対0.6人と推定される。平均罹患年数はおよそ11年とされている。DRPLAは日本では常染色体優性遺伝性SCAの1割を占め、SCA3、SCA6、SCA31についで多い。原因遺伝子は12番染色体にあるatrophin-1遺伝子内のCAGリピート配列の異常伸長である。48以上で病的である。CAGリピート数でにより発症年齢が小児から中年期まで幅広く分布する。発症年齢により臨床症状が異なる。20歳未満で発症する場合は進行性ミオクローヌスてんかん型（PME）である。自発性ミオクローヌスやてんかん発作、知能低下が主症状となる。小脳失調も認められるがミオクローヌスや舞踏運動などで目立たないことがある。40歳以降に発症する場合は小脳失調と舞踏アテトーゼが主症状となる。顕著な表現促進現象により同一家系内でも多様な臨床像と呈することが特徴である。

臨床病型 年齢 症状
若年型 20歳未満発症 ミオクローヌス、てんかん、精神発達遅延、認知機能障害、小脳性運動失調が主症状
遅発成人型 40歳以上発症 小脳性運動失調、舞踏様アテトーゼ、認知機能障害、性格変化などが主症状
早発成人型 20～40歳発症 遅発成人型の主症状に加えてミオクローヌスやてんかんも出現する移行型

病理学的には小脳歯状核の萎縮と淡蒼球ルイ体系の萎縮が認められる。加えて脳幹、大脳皮質の萎縮が認められる。歯状核ではグルモース変性が認められる。これは小脳皮質がほぼ保たれている状態で歯状核の神経細胞が変性した際に認められる所見である。抗ポリグルタミン抗体IC2を用いた免疫染色では変異atrophin-1蛋白質の神経細胞核内封入体や核内のびまん性蓄積を認める。頭部MRIでは小脳萎縮や脳幹（特に被蓋部）萎縮、大脳萎縮を認める。また遅発成人型では大脳白質にびまん性のT2延長病変が認められる。ハンチントン病で特徴的な尾状核頭部の萎縮は認められない。

常染色体劣性脊髄小脳変性症

常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症（ARCA）は常染色体劣性の遺伝形式をとり、進行性の運動失調を中核とする神経変性疾患を包括する概念である。日本における脊髄小脳変性症の1.8％を占める。欧米ではフリードライヒ運動失調症が大多数を占めるが、日本では眼球運動と低アルブミン血症を伴う早発型失調症（EAOH/AOA1）が最多である。常染色体劣性遺伝」を疑う時は以下の時である。両親がいとこ婚または同胞に同症の発症がある、かつ累代発症（別の世代の発症）がないときに劣性遺伝を疑う。また30歳未満の発症も劣性遺伝を疑う。 症候学的には、後根神経節、脊髄後索の変性を伴う脊髄型、小脳失調以外に多彩な神経症候（多くは軸索型感覚運動ニューロパチー）をともなう小脳型、小脳失調以外の神経症候を伴わない純粋小脳型に大別される。脊髄型にはフリードライヒ運動失調症、ビタミンE単独欠乏を伴う失調症に代表され下肢に限局しない感覚性運動失調を呈する。小脳型は毛細血管拡張運動失調症や眼球運動と低アルブミン血症を伴う早発型失調症が含まれる。純粋小脳型は極めて稀である。DNA修復の破綻が複数の常染色体劣性脊髄小脳変性症の病態に関与していると考えられている。またいくつかの疾患では早期治療が可能である。代表例がビタミンE単独欠乏を伴う失調症（AVED）でありα-トコフェロールの内服で治療可能である。

フリードライヒ運動失調症（FRDA）

1863年にフリードライヒが脊髄癆や多発性硬化症とは異なる同胞間にみられる遺伝性の脊髄性失調を呈する疾患を報告した。日本での報告例は2009年現在ない。欧米白色人種に強い創始者効果があり、5万人に1人と高頻度に認められる。10歳前後が発症のピークであり罹患期間5～50年と幅があるが30～40歳で死亡することが多い。

眼球運動と低アルブミン血症を伴う早発型失調症（EAOH/AOA1）

日本においてFRDA亜型と考えられていたもののほとんどはEAOH/AOA1である。

ビタミンE単独欠乏を伴う失調症（AVED）

ビタミンE欠乏症は原因に関わらず臨床症状は比較的一定である。神経症状ではフリードライヒ失調症とほとんど区別がつかないが一部の例で網膜色素変性症を伴う点が異なっている。基本的な神経症状は下肢に高度で顕著な深部感覚障害、後索性運動失調、構音障害と四肢腱反射消失である。深部感覚障害は重度で、振動覚は消失し、四肢関節位置覚障害も高度である。一部の患者では網膜色素変性症や側彎症、凹足、バビンスキー徴候、振戦を認める。知能障害、眼振、線維束性攣縮、自律神経症状は認めない。頭部MRIでは小脳や脳幹の萎縮や異常信号域は認められない。脊髄MRIでは脊髄に異常が認められることがある。電気生理学的所見では正中神経のSEPではN13と皮質電位の消失を認めるが末梢神経の電位は認められる。治療法は吸収不良を伴う場合はビタミンEの筋肉注射であり、吸収不良でない場合は経口大量投与で神経症状の軽度の改善や進行の停止が期待できる。

1980年代から脂肪吸収不全を伴わず、一部は家族性の特発性ビタミンE欠乏による脊髄小脳変性症例が、familial isolated vitamin E deficiencyまたはataxia with isolated vitamin E deficiency（AVED）の疾患名で報告されていた[13]。1995年にその原因がα-TTP遺伝子（αトコフェノール転移蛋白遺伝子）の変異によるα-TPPの機能異常であることが明らかになった[14]。α-TTPは肝細胞の細胞質蛋白である。食事から吸収されたビタミンEはカイロミクロンに取り込まれて肝臓に運ばれる。肝細胞でα-TTPによりα-Tocが選択的に肝臓で合成されるVLDLに取り込まれて再び血中に出る。血中でVLDLはLDLに変化し、LDL受容体を介して各組織の細胞内に取り込まれる。したがってα-TPPの機能異常が生じるとα-Tocの吸収は正常だが、これを血中で保持できなくなる。

遺伝性痙性対麻痺

遺伝性痙性対麻痺（HSP）は緩徐進行性の下肢痙縮と筋力低下を主徴とする神経変性疾患群である。痙性対麻痺のみをしめす純粋型と痙性対麻痺に加えて、小脳失調、ニューロパチー、脳梁の菲薄化、精神発達遅延、痙攣、難聴、網膜色素変性、魚鱗癬などの随伴症状を認める複合型に分かれる。常染色体優性遺伝の場合は純粋型が多く、常染色体劣性遺伝や伴性劣性遺伝では複合型が多い。分子遺伝学的にはSPG1～56およびシャルルヴォア・サクネ型痙性失調症（ARSACA）などに分類される。

シャルルヴォア・サクネ型痙性失調症（ARSACA）

伴性劣性遺伝の遺伝形式をとる小脳失調を伴う遺伝性痙性対麻痺である。血族婚のある幼小児期発症の痙性失調であり頭部MRIで橋の線状のT2短縮病変や両側中小脳脚のT2短縮病変が認められた場合に疑われる。原因遺伝子としてSACS遺伝子が知られている。

症状

  • 運動失調の症状（＝小脳失調障害）
    • 歩行障害：歩行時にふらつき、転倒することが多くなる。症状が重くなると歩行困難になる。
    • 四肢失調：手足を思い通りに動かせない。箸をうまく使えない。書いた字が乱れる。症状が重くなると物を掴むことが困難になる。
    • 構音障害：呂律が廻らなくなる。一言一言が不明瞭になり、声のリズムや大きさも整わなくなる。症状が重くなると発声が困難になる。
    • 眼球振盪：姿勢を変えたり身体を動かしたりした時、ある方向を見た時、何もしていないのに眼球が細かく揺れる。
    • 姿勢反射失調：姿勢がうまく保てなくなり、倒れたり傾いたりする。
    上記は小脳の神経細胞の破壊が原因で起こる症状である。
  • 運動失調の症状（＝延髄機能障害）
    上記は延髄の神経細胞の破壊が原因で起こる症状である。
  • 自律神経の症状（＝自律神経障害）
    上記は自律神経の神経細胞の破壊が原因で起こる症状である。
  • 不随意運動の障害
    • ミオクローヌス：非常にすばやい動きをする。
    • 舞踏運動：踊っているような動きに見える。
    • ジストニア：身体の筋肉が不随意に収縮し続ける結果、筋肉にねじれやゆがみが生じ、思い通りに動かなくなる。

分子病態

ポリグルタミン病

SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLAの7疾患がポリグルタミン病の属する。これは日本の優生遺伝型脊髄小脳変性症のおよそ2/3を占める。SCA以外のポリグルタミン病としてはハンチントン病や球脊髄性筋萎縮症が知られている。ポリグルタミン病では、様々な原因遺伝子内のグルタミンをコードするCAGリピート配列の異常伸長という共通の遺伝子変異により発症する。ポリグルタミン病の臨床遺伝学的な特徴としては疾患が発症する域値はおよそ35～40以上であることが多く（SCA6は短い）、CAGリピート数と疾患の発症年齢、重症度が相関し、CAGリピート数が多いほど発症年齢が早く重症である。表現促進現象があり、親から子へ伝播する過程でCAGリピートの伸長が認められる。この点からポリグルタミン病は異常伸長ポリグルタミン鎖自信が原因蛋白質の機能とは無関係に神経毒性を発揮するgain of function仮説が支持されている。ポリグルタミン病では異常伸長ポリグルタミン鎖をもつ変異蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、神経細胞内に封入体として蓄積し、蛋白分解の破綻、転写調節障害、軸索輸送障害、ミトコンドリア機能障害など様々な神経機能障害を引き起こし最終的には神経変性に至ると考えられている。現在RNAiによる変異遺伝子の発現抑制、分子シャペロンによるミスフォールディング抑制、ペプチドや低分子化合物による変異蛋白質の凝集阻害、ユビキチン・プロテアソーム系やオートファジー・リソソーム系の分解の活性化による変異蛋白質の分解促進、その他様々な分子標的治療法の開発が進んでいる。これらの治療は進行抑制治療法(disease-modifying therapy)である。このような薬物治療とは別に運動や細胞移植などについても開発がすすんでいる。

非翻訳領域リピート病（RNAリピート病）

非翻訳領域リピート病（RNAリピート病）となるSCAとしてはSCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36が知られている。日本においてはSCA31は極めて頻度の高いSCAであるが、SCA8とSCA36は稀であり、SCA10、SCA12は2012年現在日本での報告例はない。SCA8とSCA31は臨床的に純小脳失調型であり、SCA10、SCA12、SCA36は特有の付随症状を伴うことが多い。

非翻訳領域リピート病（RNAリピート病）は筋強直性ジストロフィー1型の原因遺伝子発見以降に次々と報告された。家族性FTD/ALSも非翻訳領域のリピートとされている。SCA12を除き共通のメカニズムとしては伸長RNAがリピートが、その結合蛋白と核内RNA凝集体(RNA foci)を形成し核内蛋白制御異常をもたらすことが主な病態であると考えられている。一般的に翻訳領域のポリグルタミン病と比べて、不安定性が強いこと、リピート数と表現形の相関が弱いことが特徴である。SCA8は伸長しても未発症のことがあり、このリピート伸長を認めても他の原因疾患を検索する必要がある。

点変異、欠失変異

古典的な塩基対の置換、挿入、欠失によるSCAとしてはSCA5、SCA11、SCA13、SCA14、SCA15、SCA27、SCA28、SCA35があげられる。

DNA修復機構の破綻

ハンチントン病と常染色体劣性遺伝性遺伝性小脳失調症（ARCA）の一部でDNAの修復の破綻が病態に関与していることが明らかになっている。DNA二本鎖切断修復の破綻や癌や免疫不全など神経系以外の臨床症状を伴うのに対して、DNA短鎖切断修復の破綻は神経系にほぼ限局した障害を及ぼす傾向がある。

治療法

分子病態の解明にもかかわらず脊髄小脳変性症のほとんどの疾患は根治的な治療法が確立されていない。症状の緩和としていくつかの治療が知られている。

薬物療法

運動失調に対する治療

TRH製剤である酒石酸プロチレリン（ヒルトニン）やTRH誘導体（アナログ）であるタルチレリン水和物（セレジスト）が脊髄小脳変性症の運動失調に認可されている。両者の作用機序は必ずしも明確ではないが共通していると考えられている。タルチレリンの方が作用活性は約100倍強力で、作用時間が約8倍長い。またホルモン作用はタルチレリンが10～20％と弱い。両者の作用機序は下記の4つの仮説が推定されている。

小脳失調モデルであるRolling mouse Nagoya（α1Aカルシウムチャネル遺伝子異常によって生じた小脳失調マウス）において失調歩行を改善させる。そのモデルにおいてタルチレリンは腹側被害において低下しているグルコース利用率を改善させることが知られている。この機序によって、本剤は同部の神経活動を賦活することにより運動失調を改善させる可能性が示唆される。
SCA患者では、小脳虫部後葉のグルタミン酸および小脳皮質のアスパラギン酸濃度が低下し、それらは下オリーブ核の病変と相関することが知られている。プロチレリンは一部興奮性アミノ酸代謝に関与することが知られておりその機序を介し運動失調を改善させる可能性が示唆されている。
SCA患者では多くの部位でアセチルコリン、モノアミン含量の低下が観察されている。これらの脳内での代謝回転を促進させることにより運動失調を改善させる可能性が示唆される。実際にタルチレリンは用量依存的かつ持続的にアセチルコリン、ドパミンを促進させることが示されている。
薬剤自身がもつ神経栄養因子様作用により運動失調を改善させる可能性が示唆されている。

臨床試験ではプロチレリンもタルチレリンも二重盲検比較試験で運動失調に対する有用性が確認されている。酒石酸プロチレリンは0.5～2.0mgを筋肉内注射か生理食塩水で5～10mlに希釈して静脈内注射する。これを1日1回14日間施行し、14日間の休薬が1クールとなる。10日間以上投与すると効果がでるとされている。また3日投与、3日休薬で1クールとする方法も6ヶ月以上継続すると有効とされている。タルチレリンは1日10mgの投与を行う。タルチレリンは10.8％で症状悪化が認められる。TSH分泌反応が低下する恐れがあるため甲状腺ホルモン値の確認が必要である。その他の副作用で悪心、嘔気、熱感、頭痛、プロラクチン上昇などが知られている。その他の効果が期待される薬物としてはプレガバリン、ガバペンチン、リルゾールなど多数が知られている。磁気刺激療法がSCA6など小脳失調型脊髄小脳変性症の改善に有効という報告もある。

パーキンソン症候群に対する治療

振戦や筋固縮の対症療法に使われる。また脳内に電極を埋め込み、電気刺激を与えるパーキンソン病への治療法が、SCD患者の振戦にも同じ効果があるとして振戦のひどい患者に対して手術が行われる場合もある。

自律神経超節薬

代表的なものとして、起立性低血圧の対症療法にジヒドロエルゴタミンやドプスなどが使われる。

鎮痙薬

筋弛緩薬などが用いられることもある。

リハビリ

重量負荷

重りの入った靴を履いたり、ふくらはぎに重りをつけて歩くことで運動失調の進行を遅らせる目的がある。

弾性包帯

足を弾性包帯で巻くことにより、歩行障害や起立性低血圧を防ぐ目的がある。

ロボット工学

HAL (パワードスーツ)などロボットスーツの使用なども検討される。

原因と予後

遺伝性のものは、近年、原因となる遺伝子が次々と発見されており、それぞれの疾患とその特徴もわかりつつある。

常染色体優性遺伝のもので最も多く見られるのは、シトシン・アデニン・グアニンの3つの塩基が繰り返されるCAGリピートの異常伸長であることが判明した。CAGはグルタミンを翻訳・発現させるRNAコードだが、正常な人はこのCAGリピートが30以下なのに対し、この病気の患者は50〜100に増加している。CAGリピートの数が多ければ多いほど、若いうちに発症し、症状も重くなることが分かりつつある。この異常伸長により、脳神経細胞がアポトーシスに陥ることが近年の研究で分かりつつある。

孤発性の多系統萎縮症に関しても、オリゴデンドログリアや神経細胞内に異常な封入体が存在することが分かっていたが、その主成分が、パーキンソン病患者の脳細胞に見られるレビー小体の構成成分でもあるα -シヌクレインというたんぱく質の一種であることが判明した。現在はその蓄積システムの研究が両疾患の研究スタッフの間で進められている。

だが、具体的な原因が完全にわかるまでには相当な時間がかかることが予想される。また、現段階で根本的な治療法が確立されているのはビタミンE単独欠乏失調症のみであり、他の疾患に関しては薬物療法やリハビリテーションといった対症療法で進行を抑えるしかないのが現状である。

運動神経の変性によって転倒の危険が増すため、リハビリ、特に手足腰の筋肉を鍛えることで大きなけがを防ぐ事に繋がるので、ウォーキングや筋力トレーニングは毎日かかさない方が体がスムーズに動かせる。

病気の進行は緩慢であるため、10年、20年と長いスパンで予後を見ていく必要があり、障害が進行するにしたがって介護が必要になるケースも出てくる。

遺伝子検査を行って、遺伝性か否かを判定するには、採血による遺伝子検査方法によって2週間ほどで判定できる。しかし、発病前の遺伝子検査、また親が検査を受けることによって遺伝性が判明した場合、子供達に遺伝病のキャリアであることを宣告することになるので慎重な対応が求められる。

社会的影響

この病気を患った木藤亜也の日記を本にした『1リットルの涙』が2006年に210万部の売り上げを誇るヒットとなった。また、同作品は映画化(大西麻恵主演)、テレビドラマ化(沢尻エリカ主演）されている。

脚注

  1. ^ Friedreich N 1863 Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge (About degenerative atrophy of the spinal posterior column) Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin, Volume 26, Issue 3-4, pp 391-419 Volume 26, Issue 5-6, pp 433-459
  2. ^ Friedreich N 1863 Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge (About degenerative atrophy of the spinal posterior column) Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin, Volume 26, Issue 3-4, pp 391-419 Volume 26, Issue 5-6, pp 433-459
  3. ^ Marie P 1893 Sur l'hérédo-ataxie cérébelleuse, Semaine médicale 13 444-447
  4. ^ Menzel P 1891 Beitrag zur Kenntniss der hereditaren Ataxie und Kleinhirnatrophie. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten Volume 22, Issue 1, pp 160-190
  5. ^ Dejerine J, Thomas A 1900 L'atrophie olivo-ponto-cérébelleuse, Nouvelle iconographie de la Salpêtrière 13 330-370
  6. ^ Holmes G 1907 A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain 30 466–489
  7. ^ Holmes G 1907 An attempt to classify cerebellar disease, with a note on Marie's hereditary cerebellar ataxia. Brain 30 555–567
  8. ^ Marie P, Foix C, Alajouanine T. 1922 De l'atrophie cerebelleuse tardive a predominance corticale. Revue Neurologique. 38 849-885 1082-111
  9. ^ Greenfield JG 1954 The Spino-cerebellar Degenerations. Springfield IL Charles C Thomas p1-112
  10. ^ Brain 1982 105(Pt 1) 1-28 PMID 7066668
  11. ^ Neurology. 2008 71 670-676 PMID 18725592
  12. ^ Arch Neurol. 2007 64 545-551. PMID 17420317
  13. ^ Ann Neurol. 1987 22 84-87. PMID 3477125
  14. ^ Nat Genet. 1995 9 141-145. PMID 7719340

参考文献

  • Landmark Papers in Neurology ASIN B013X8AYQU
  • 脊髄小脳変性症の臨床　ISBN 9784880022703
  • 小脳と運動失調 小脳はなにをしているのか　ISBN 9784521734422
  • 医学のあゆみ　小脳の最新知見　vol.255 no.10 ASIN B018INS0XO

関連項目

外部リンク

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