2016년 12월 5일 월요일

Induced pluripotent stem cells

Induced pluripotent stem cells

IPS cells in the regenerative medicine
Schematic view [the practical use of iPS cells in the note 1]/ regenerative medicine is not yet accomplished.indicating the proper example of iPS cells to the reproduction of the lungs
The iPS cells which I observed with a microscope. In future medicine XPO (Kobe Kokusaitenjijo).

Induced pluripotent stem cells (じんこうたのうせいかんさいぼう British: induced pluripotent stem cells[ note 2)) is differentiation almighty-related (pluripotency)[ note 3] that can differentiate to a great many cells like an embryonic stem cell (embryonic-stem cells) and the cell which gave you the self-replication competence that can maintain it even if I pass through proliferation by introducing several kinds of genes into a somatic cell. I was made from the fibroblast (skin cell) of the mouse for the first time by a study group of Kyoto University which led (2006), Shinya Yamanaka in 2006.

I take the initial of the English name and am called iPS cells (eye P S さいぼう, iPS cells). A wish that it wants to spread like "iPod" that is a carrying music player of the U.S. Apple Inc. pandemic in those days that Yamanaka of the author made a beginning "i" of the small letter is loaded with [1]; [2] [3] [4]. I use the notation called "iPS cells" as follows.

Table of contents

Summary

The differentiation almighty sex that could differentiate to various kinds of cells which constituted an animal was special ability to be seen only in a cultured cell derived from an embryonic stem cell (embryonic-stem cells) and an embryonic stem cell and a somatic fusion cell, some generative cells cultured from inside cell mass and there that were an embryonic part for the blastocyst period, but an isolation was able to culture differentiation embryo stem cell originally without using a fertilized egg and an embryonic stem cell by the development of iPS cells at all.

When the manufacture of all organizations and organization for the transplant that there is not the rejection if I can guide differentiation to the organ, and a technique to establish iPS cells than the somatic cell which I gathered is established by the patient and organ constituting a body theoretically is enabled, the cell with the differentiation almighty nature is expected. Because there is not the ethical problem for being lost with the blastocyst which was overdue in the use of the human embryonic stem cell fundamentally, for realization of the regenerative medicine, attention of the world gathers.

In addition, it may be said that I hide possibility to reclaim the unprecedented medical field new at all because I create iPS cells from a cell of the patient as well as application to regenerative medicine, and collection can get the cell of the difficult lesion organization in before because differentiation guides the iPS cells to the specific cell and studies the etiology, onset mechanism for the intractable disease that there was not of the cure so far and can evaluate an effect, the toxicity of the drug using a cell of the patient.

On the other hand, the room for discussion remains very much about the technique coverage to be able to make a sperm from an ovum, a woman from a man if I use this technique, and to enable the birth of the child by the same sex mating. Besides, originally I have variation and may activate internal oncogene, and a big problem remains in the gene in the chromosome because it is the artificial cell which introduces oncogene c-Myc, and the iPS cells do it, and gave you infinity addability in the same way as a cancer cell, and retroviruses using again at the congenic verge introduce genes such as the oncogene into the random position in the chromosome so that transplant really applies it to the human body.

Process to lead to iPS study

I it before it

The plant can revitalize the whole from an organization graft basically. For example, I cut and bring down a carrot in 5 millimeters of corner degree and I attach it to ethanol and sterilize it and grow it through an embryo, an adventitious bud if I put it in an appropriate nutrient medium and put it in the condition that is appropriate (such as temperature, the sunshine), and it is in the form like the original carrot (tissue culture).

However, (high), in the animals, the organization except the fertilized egg does not have such ability (totipotency). On the other hand, under culture, the cell with ability (the differentiation almighty nature) that can differentiate at all organizations exists. Even if I put the cell of the animal with these differentiation almighty nature in an appropriate nutrient medium and culture it on an appropriate condition to tell the generalization, there is the lump of the cell at the organized organization without being formed. However, I obtain an organization and the organ which are necessary for the loss part without receiving the organ donation from a donor and can transplant it if differentiation can form an organization, an organ from these cells. In addition, it is thought that I can control outbreak of the rejection with transplanting tissue coming from a donor. Therefore various trials have been accomplished for the formation of the organization by the culture.

The embryonic stem cell was the masterpiece, and it was known that I differentiated and could guide it to various cells which constituted a body. However, I can get the embryonic stem cell only from an embryo of the early period of outbreak, and an ethical problem is accompanied by the embryo which embryonic collection can grow to a thing and an individual endangering a mother's body about being lost for experiments about the human embryonic stem cell and is imposed on the limitation that is severe for the manufacture or experiment.

Therefore the discovery of the cell which could gather it relatively safely and had differentiation almighty characteristics from the tissue which was available for reproduction including skin and the blood was expected.

Background of the iPS cells establishment

The body of the Homo sapiens was comprised of approximately 60 trillion cells, but, as for all these cells, a fertilized egg of only one repeated an increase and differentiation if I followed the cause and was born. I call the complete differentiation ability that only this fertilized egg has totipotent (totipotency) and point to the ability that can make an embryo outside the body organization such as all cells constituting Homo sapiens and placenta voluntarily. When a fertilized egg grows up to blastocyst, the first differentiation takes place to a cell forming a cell and an individual forming embryo outside the body organization. Because there is the latter cell to an internal cell mass, and all cells except the embryo outside the body organization can differentiate, I call the differentiation ability that these cells have with differentiation almighty characteristics or pluripotent (pluripotency). The embryonic stem cell which isolates it from inside cell mass, and was cultured also has the differentiation almighty nature, and all cells constituting an individual can differentiate. In addition, various kinds of stem cells including a nerve trunk cell and hematopoietic stem cells are known to an adult, but nervous system or a haemopoietic system are limited to some cells class, and the lasting differentiation Noh of these stem cells is called many differentiation ability (multipotency).

The differentiation embryo stem cell such as embryonic stem cells multiplies with maintaining the differentiation almighty nature by a culture condition, and a great variety of cells can differentiate. However, the genetic base sequence that both the differentiation embryo stem cell and the somatic cell have in a nucleus is identical (except a part including the telomere), and, in the same individual, it is thought that it comes from a difference of the information that is エピジェネティック such as chromatin ornamentation different, to control various genetic expression and them of the differentiation ability and the DNA methylation. For example, the embryonic stem cell expresses genes such as Oct3/4 or Nanog and maintains the differentiation almighty nature as the embryonic stem cell, but these genes do not develop in the somatic cell which became it for the end. All somatic cells have a gene of Oct3/4 and Nanog in a nucleus, but expression is controlled by various transcription factors and エピジェネティック mechanism.

If I analyzed the difference in such gene expression pattern and could change it artificially, it was thought that it was possible to return the somatic cell which differentiated to the undifferentiated differentiation embryo stem cell (initialization [re-programming]). It is the existence of the clone animal beginning in the example that John garfish Don succeeded in Xenopus clonal embryo manufacture using a nuclear transplant technique in 1962 that supported this hypothesis. In other words, a re-programed thing is shown in the pattern of the cell that an onset of gene pattern in the nucleus is undifferentiated by taking out a somatic nucleus, and transplanting it in an unfertilized egg [note 4] which removed a nucleus. In addition, it was known that somatic gene expression changed into embryonic stem cell by letting a somatic cell fuse with an embryonic stem cell. In this that is an egg and an embryonic stem cell, I mean that the re-factor which I can program is taken in the information that is エピジェネティック in the nucleus. But I was mystery and have been wrapped for a long time what one factor was.

Development of the study

Establishment of mouse iPS cells

The manufacture method of iPS cells
 
  1. I culture the cell which I got from the living body.
  2. I introduce a gene necessary for acquisition of the differentiation almighty nature using a vector (cell introduced a gene into red).
  3. I collect cells once and, according to the culture method of the embryonic stem cell, culture it in the existence bottom of feeder cells, an exclusive nutrient medium.
  4. A part of the cell introduced a gene into becomes the iPS cells and forms an embryonic stem cell-like colony.

The group of Yamanaka and others paid their attention to a gene called Fbx15 which specifically developed a somatic cell to an embryonic stem cell in the process that searched for a re-factor to program to pluripotent stem cells and manufactured the knock in mouse which replaced a structural gene of the Fbx15 gene whole assembly with a neomycin-resistant gene [5]. The clear abnormality was not recognized to this mouse, but built the experiment system that I added G418 [note 5] under conditions of an embryonic stem cell increase and cultured after hypothesizing, the Yamanaka and others "came to develop Fbx15 when the fibroblast which did not develop Fbx15 usually acquired pluripotency by some kind of methods", and having introduced a candidate gene into a fibroblast derived from this knock in mouse using a retroviral vector (figure). The fibroblast which did not express Fbx15 perished by G418 if based on their hypothesis, but the neomycin-resistant gene on the Fbx15 gene seat developed the cell which got pluripotency, and it was thought that came to G418-resistant and survived it.

It specifically developed with an embryonic stem cell, and I tested introduction with a choice of 24 candidate genes, but independent, mainly on the factor that it was thought that it was important to maintenance of the differentiation almighty nature, which gene was not able to guide G418 tolerance, too. Therefore after introducing all 24 genes, I succeeded in forming plural colonies consisting of G418-resistant cells. I showed the form that closely resembled an embryonic stem cell when I isolated this cell and cultured it and was able to subculture it for a long term. They named this ES-like cell strain "iPS cells" and performed the narrowing of 24 genes [note 6] and located enough things with 4 genes to finally establish iPS cells. These 4 genes are called "mountains factor" (Yamanaka factors) after the name of the detector in Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc. These results of research were placed in the cell in August, 2006 [6]; [note 7].

Improved of the mouse iPS cells manufacture method

The iPS cells (Fbx15-iPS cell) which were sorted by the expression of Fbx15 gene, and were established were full of it with an embryonic stem cell in a cell shape and increase ability, differentiation ability, and they resembled closely, but the expression pattern of some genes or the DNA methylation pattern were different from an embryonic stem cell. In addition, I could make the teratoma consisting of 3 blastoderm ingredients when I transplanted it under the skin of nude mouse, but was hard to say because a cell derived from iPS cells was not born to the mixed chimera mouse even if I poured it into blastocyst to have differentiation almighty characteristics like the embryonic stem cell. I manufactured the transgenic mouse (cf. en) which I inserted GFP and a puromycin tolerance gene in upstream of the Nanog gene which was important to the almighty-related maintenance of the embryonic stem cell, and the Yamanaka and others introduced 4 above-mentioned genes into a fibroblast derived from this mouse, and sorting established iPS cells by an expression level of Nanog. It showed the onset of gene pattern that an embryonic stem cell was in comparison with the first iPS cells (Fbx15-iPS cell) nearer, and these improved iPS cells (Nanog-iPS cell) announced in July, 2007 could get a mature form chimera mouse by infusion to blastocyst, and it was confirmed that the individual which came from iPS cells was born to the next-generation descendant by the mating with the chimera mouse more (germline transmission) [8]. I almost shared time, and similar results of research were reported by the group of Rudolf Jaenisch and others of Massachusetts Institute of Technology (MIT) [9], the Conrad Atka mackerel drin garfish (Konrad Hochedlinger) of the Harvard University Harvard stem cell research institute and the group [10] of Kathryn pullers (Kathrin Plath) and others of the University of California, Los Angeles (UCLA).

When Fbx15 or Nanog do specific genetic expression with an index when they sort the cell which got pluripotency by gene introduction, the gene modification animals such as a transgenic mouse or the knock in mouse which incorporated the reporter genes such as GFP or the drug resistance gene in specific heredity stroma are necessary. However, it was a big hindrance on the occasion of the establishment of human iPS cells because these gene modifications technology could not apply to it for a cell of the Homo sapiens. In August, 2007, the group of ヤニッシュ and others sorted iPS cells by the form change of the cell after introduction with 4 genes to a fibroblast derived from a wild type mouse and succeeded in isolating it and opened up a way to a report [11], the establishment of Homo sapiens iPS cells in what iPS cells could establish even if I did not use a gene modification mouse. I established iPS cells using the lentiviral vector which was kind of the retroviral vector again in n-Myc in substitution for c-Myc without the group of Miguel ハマーリョ - Santos (Miguel Ramalho-Santos) of the University of California San Francisco school and others performing the sorting with the drug in September of the year [12].

About the measures to the canceration of iPS cells, various methods are tried (they explain it in detail later).

Establishment of human iPS cells

マウス（ハツカネズミ属）とヒト（ヒト属）は遺伝子レベルで多くの類似性があるものの、マウスES細胞とヒトES細胞とでは、培養法や発現している遺伝子の種類などにおいていくつか異なる点がある。マウスiPS細胞の成功を受けて、同様の手法がヒトへも応用可能であるか大きな関心が集まった。

山中ら京大グループは、マウスiPS細胞の樹立に用いた4遺伝子のヒト相同遺伝子であるOCT3/4・SOX2・KLF4・C-MYCを、ヒト由来線維芽細胞（36歳女性の顔面の皮膚由来の線維芽細胞、69歳男性由来の滑膜細胞、および新生児包皮由来の線維芽細胞）に導入してヒトiPS細胞の樹立に成功した[13]。また、世界で初めてヒトES細胞を樹立したことで知られるジェームズ・トムソン（英語版）らのグループも、山中らがマウスiPS細胞を初めて樹立した時と同じ戦略を用い、14個の候補遺伝子の中からOCT3/4・SOX2・NANOG・LIN28の4遺伝子を選び出してヒトiPS細胞の樹立に別個に成功したCITEREFYu, et.al.2007。両グループの研究成果は、2007年11月20日、山中らの報告がセル誌に、トムソンらの報告がサイエンス誌にそれぞれ同日発表された[注 8]。そのわずか後の12月には、ハーバード幹細胞研究所のジョージ・デイリー (George Daley) らのグループも、OCT3/4・SOX2・KLF4・C-MYCの4遺伝子にhTERT・SV40 large Tを加えた6遺伝子を用いてヒトiPS細胞の樹立に別個に成功しており[14]、競争の激しさが窺える。この報告では、山中らやトムソンらが市販されている培養細胞を用いたのとは異なり、成人男性の手掌の皮膚から採取した細胞をもとにiPS細胞を樹立しており、実際にヒトの個体からiPS細胞を樹立可能であることが示された。

特許権をめぐる競争

ヒトiPS細胞の樹立については、山中ら京大グループよりもバイエル薬品が先行していた可能性が指摘された。山中らの実験を聞いた2006年8月に開発に着手し、2007年春には作製に成功していたという。これは山中らの論文発表（2007年11月）に先行する。一方、実際の特許出願時期は、バイエル社の2007年6月に対して京大グループは2006年12月であり、山中らの方が先んじていたことが判明している。しかしながら、特許記載内容からも、ヒトiPS細胞はこの時点で作製されておらず、2007年7月に作製されたことが公表されている。2011年8月現在、日本、アメリカ、ヨーロッパ等で特許が成立している。バイエル社の樹立法は山中らの樹立法と異なる点もあるので、バイエル社の特許は方法を限定して部分的に認められる可能性もある。同様のことは、アメリカの研究グループの方法についても当てはまる。その後、バイエル薬品が出願していた特許はアメリカのベンチャー企業アイピエリアンに権利が移り、2010年イギリスで特許が成立した[15]。2011年2月1日、アイピエリアンが京都大に特許を無償譲渡し、京都大が同社に特許使用を許諾することで合意したことが発表され特許紛争は回避された[15][16][17]。

2016年現在、京都大学iPS細胞研究所は欧米など30以上の国・地域で基本特許を保有、特許管理会社を通じてライセンスを無償提供している[18][19]。

2015年1月28日、東京大学と特許管理会社のiCELLが「胚盤胞補完法」と呼ばれるiPS細胞を使って臓器を再生する特許が日本で成立する見通しになったと発表[20]。同特許は英国で既に成立している[20]。iPS細胞自体を作製する技術の特許は京都大学が取得しているが、同特許はiPS細胞を使って臓器を再生する特許となる[20]。

2016年1月4日、東京大学の中内啓光教授らのグループが、がん細胞や感染症のウイルスを攻撃する免疫細胞をiPS細胞を使って再生する技術の基本特許が米国で成立したと発表[21]。

iPS細胞樹立に対する世間の反応

iPS細胞樹立の成功により、ES細胞の持つ生命倫理上の問題を回避することができるようになり、免疫拒絶の無い再生医療の実現に向けて大きな一歩となった。2007年11月には宗教界からの評価の一例として、ローマ教皇庁（ローマ法王庁）の生命科学アカデミー所長のエリオ・スグレッチャ（英語版）司教（肩書きはいずれも当時のもの。なお、同司教は2010年11月に枢機卿に親任されている）は「難病治療につながる技術を受精卵を破壊する過程を経ずに行えることになったことを称賛する」との趣旨の発表を行った[22][23][注 9]。

またこの成功に対して、2007年11月23日に日本政府が5年間で70億円を支援することを決定。さらに、山中は2010年4月より京都大学iPS細胞研究所長を務めている。

「成熟細胞が初期化され多能性をもつことの発見」により、山中は2012年のノーベル生理学・医学賞を受賞した[24]。

iPS細胞の課題

癌化・奇形腫の形成

iPS細胞に於ける癌化の懸念は、少なくともタイプが2つ想定される。ひとつは初期化因子の導入に伴う遺伝子異常、もう一つは分化しきれないままに、万能性を残した細胞の残存による奇形腫(テラトーマ)の形成である。[25] マウスの実験において表面化した最大の懸念は、iPS細胞の癌化であった。iPS細胞の分化能力を調べるためにiPS細胞をマウス胚盤胞へ導入した胚を偽妊娠マウスに着床させ、キメラマウスを作製したところ、およそ20%の個体において癌の形成が認められた。これはES細胞を用いた同様の実験よりも有意に高い数値であった。この原因は、iPS細胞を樹立するのに発癌関連遺伝子であるc-Mycを使用している点と、遺伝子導入の際に使用しているレトロウイルスは染色体内のランダムな位置に遺伝子を導入するため、元々染色体内にある遺伝子に変異が起こり、内在性発癌遺伝子の活性化を引き起こしやすい点が考えられた。

このため、iPS細胞を作出するのに、癌遺伝子を使わない手法の開発が多くのグループにより進められている。2007年12月には、c-Mycを除くOct3/4・Sox2・Klf4の3因子だけでも、マウス・ヒトともにiPS細胞の樹立が可能であることが山中らによって示され、iPS細胞が癌化するのを抑えるのに成功した[26]。ほぼ同時にヤニッシュらのグループも同様の実験にマウスで成功している[27]。しかし、作出効率が極めて低下する[注 10]との問題があり、効率を改善する手法の開発が進められている。2011年6月9日、Oct3/4・Sox2・Klf4の3因子にGlis1という遺伝子を加えることで、c-Mycを加えた時と同様の作製効率となる上に癌化するような不完全なiPS細胞の増殖も防ぐという研究が山中らによって発表されている。

また、レトロウイルスを用いずiPS細胞を作出する手法の開発も進められている。慶應義塾大学医師の福田恵一らのグループではTリンパ球にセンダイウイルス[注 11]を導入する方法を報告している[28]。2009年3月には、英エディンバラ大学の梶圭介グループリーダーらにより、ウイルスを使わないでiPS細胞を作製する方法が発表された。

他にも、プラスミドと呼ばれる環状のDNAをベクターとして用いるという方法を、2008年、京都大学iPS細胞研究所の沖田圭介らのグループが発表した。この方法の場合、導入した遺伝子が染色体に取り込まれることが無い為、ウイルスベクターを用いる方法と比べ安全性が高い。しかし、iPS細胞生成の効率が低いことが課題だった。そこで彼らは、プラスミドを使用する方法を更に改良し、2011年4月には細胞内で自律的に複製されるエピソーマル・プラスミドを使用し、加えて初期化因子としてOtc3/4,Sox2,klf4,lin28,L-Myc,p53shRNAと呼ばれる6つの因子を使うことで、iPS細胞の作製効率を高める事に成功した。[25]

さらに、体細胞に分化する過程で生じた変異が蓄積することも明らかになっており、iPS細胞の作出に用いた体細胞核にも何らかの変異が生じている可能性がある。この場合、がん化に限らず、様々な疾患等のリスクになり得ることが指摘されている。

倫理的問題

ES細胞をつくるときには、未受精卵を受精させるなどして、一度発生させ、発生を開始した胚をばらばらにして、その細胞を培養しES細胞を作製する。ES細胞において最大の倫理的な問題は、発生を開始した胚をつぶす必要があるという問題であった。iPS細胞は、体細胞から直接初期化できるため、この問題を孕まない。 しかし、新たな倫理的問題が浮上している。

臓器をつくるときに、動物の体内で臓器をつくるアイデアがあるが、その場合動物とヒトとのキメラをつくる必要がある。ヒトのキメラ動物をつくってもいいのかという倫理的な問題がある。

2012年10月、京都大学の斎藤通紀らのグループがマウスにおいてiPS細胞から精子と卵子を作製し、それらを元に受精、出産に成功したと発表した。これにより、不妊治療への応用の道が開かれた半面、「同性愛者間での妊娠・出産の是非」や、「同一人物の精子と卵子を受精させ、出産させる」ことが可能であるという倫理的問題が浮上している。

拒絶反応

従来はiPS細胞は、元になる細胞を提供した個体に戻しても拒絶反応は起こらないと考えられていたが、マウス実験ではiPS細胞でも拒絶反応が起こりうることが報告された[29]。しかし逆の結果を示す実験結果も報告されており[30]、現時点ではiPS細胞に対して免疫拒絶反応が起こり得るかどうかは決着がついていない。

初期化の原理解明

iPS細胞の樹立にあたって分化能や多能性に劣るものも発生していたが、どのような仕組みでそうなるのか分かっていなかった[31]。2014年8月、高橋和利らのグループは、内在性レトロウイルス(HERV-H)がiPS細胞の樹立に関与していることを発表した[32][31]。

日数・コストの問題

iPS細胞の作成にはかなり長い日数がかかる。まず1〜2ヶ月かけてiPS細胞を作り、そこから目的細胞の作成にさらに数ヶ月かかる。また、目的細胞により作成効率がまちまちなのも問題である。そこで、免疫応答の少ない人から作った細胞をストックしておく、他家移植が対応案として考えられている。

コストの問題も大きい。例えば、理化学研究所多細胞システム形成研究センターの高橋政代らが2014年に行った、網膜上皮細胞に分化させて細胞シートを作ることで加齢黄斑変性症を治療する再生医療の研究では、細胞の作製だけで5000万円が費やされた。医療への目覚ましい貢献は期待されるが、ここまでコストが高いと現行の保険制度を崩壊させるおそれがあるため、実用には向かないといえる。

創薬や再生医療への応用

加齢黄斑変性の治療

今、iPS細胞を用いた再生医療研究の中で最もヒトへの応用が近いとされるものが加齢黄斑変性に対する再生医療である。この病はアメリカに於ける中途失明の原因の一位とされ、日本に於いても高齢化や生活の欧米化等より、近年著しくその患者数を増やしている。この病には滲出型と萎縮型があり、前者に関しては血管の新生を抑える薬を眼に注射する方法や、レーザーを照射し、新生血管を閉じる治療などが行われているが、萎縮型の加齢黄斑変性に対する有効な治療法は今のところは無い。また、レーザーを照射するといった既存の治療の場合、新生血管と接触する網膜の視細胞をも破壊してしまい、光が感知出来なくなる点、絶対暗点を生じさせるといった問題点もある。このような問題に対し、以前に他人から提供された眼や胎児細胞を使った網膜色素上皮細胞の再建が海外で試されることもあった。しかしながら、この方法では強力な拒絶反応が起きるとされ、実用には及ばなかった。この課題について、本人の細胞から作製するiPS細胞由来の網膜色素上皮細胞を使うことで解決が出来ると考えられている。

なお、網膜色素上皮細胞は一種類の細胞から成る一層のシート状の構造をしており、他の「複雑な組織と比べ作製し易い組織といえる。さらに、「色素」という名前が示すように、黒い色素がついており、他の細胞と区別がし易く、使いやすい細胞といえる。移植する細胞数が少なく、元々腫瘍化しにくい組織なので、安全性も高い。万が一癌化した場合も、レーザー治療などで比較的簡単に対処が出来る。以上の理由により、他の再生医療と比べてリスクの排除がし易いというメリットがある。ただし、未知のリスクは排除しきれないことに加え、シートの移植には通常の眼科手術が必要で、その手術に伴う危険性は存在しうる。更なる課題として、将来、多くの患者が利用する為には、網膜色素上皮細胞の製作時間の短縮、製作費用の削減する工夫が必要とされる[25]。

2013年2月28日、高橋政代をプロジェクトリーダーとする理化学研究所と先端医療振興財団のチームが世界で初めてiPS細胞を使った目の難病（加齢黄斑変性）の臨床研究の計画書を厚労省に提出、厚労省は3月27日に18人の専門家らが参加する『ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会』を開催し、理化学研究所、先端医療振興財団が申請したiPS細胞を使った初の臨床研究計画について審査を始めた[33][34][35]。同年6月27日、厚生労働省の「ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会」は理化学研究所などが申請していたiPS細胞で目の難病「加齢黄斑変性」を治療する臨床研究の実施を条件付きで了承した[36][37][38]。臨床研究では、患者の皮膚からiPS細胞を作り、シート状に培養して網膜に貼り付ける方法をとり、既存の薬物治療などでは効果がない6人の患者が対象となる[39]。7月19日、田村憲久厚生労働相は実施計画を正式に承認した[40][41][42]。同年8月1日より加齢黄斑変性の患者の募集を始め、臨床研究が開始された[43][44][45]。2014年9月12日、理化学研究所発生・再生科学総合研究センターと先端医療センター病院がiPS細胞から作った網膜の細胞を、「加齢黄斑変性」の患者に移植する臨床研究の手術を行ったと発表[46][47][48]。今回は安全性の確認を目的とした臨床研究であり、実際に患者の体に移植したのは世界初となる[47]。患者女性の腕から直径約4ミリの皮膚を採取し、6種類の遺伝子を組み入れてiPS細胞を作製[46]。さらに特殊なたんぱく質を加えて網膜組織の一部「網膜色素上皮」に変化させ、約10ヵ月かけてシート状に培養した後、長さ3ミリ、幅1.3ミリの短冊形に加工[46][49]。手術は同日14時20分執刀開始、同16時20分に終了(手術時間2時間)[46]。（「高橋政代」も参照）

一夜明けた9月13日、患者は「見え方が明るくなった」と話している。ただし、この見え方の変化に原因が、手術で病気の部分を取り除いたことによるものなのか、それとも移植したiPS細胞が機能していることによるものなのかについては、まだ判明していない。目の検査では、異常はなかったという[50]。

9月18日、合併症等の有害事象の発生はなく、移植したiPS細胞シートは所定の位置に留まっており異常なく、経過良好で患者退院[51]。iPS細胞シート移植の安全性や視機能への影響を客観的に評価するためには、約1年間の観察期間が必要としている[51]。

2015年3月20日、プロジェクトリーダーの高橋政代が神戸市で開かれた日本再生医療学会で講演し、2例目の患者は京都大学などが整備を進める「iPS細胞ストック」の細胞を活用し、他人のiPS細胞を使うことを明かした[52]。患者本人の細胞を使えば免疫拒絶が起こる可能性は低いが、治療に膨大な費用と時間がかかるため、拒絶反応が起こりにくいタイプのiPS細胞を利用する[52]。

2015年10月2日、加齢黄斑変性症の手術から1年が経過したことを受け、理化学研究所多細胞システム形成研究センターと先端医療振興財団が、神戸市内で記者会見を行い、手術から1年を過ぎた患者の状態について、「がんなどの異常は見られず、安全性の確認を主目的とした1例目の結果としては、良好と評価できる」と発表した[53][54][55][56]。視力は術前とあまり変わらない0.1程度を維持しており、患者女性は「明るく見えるようになり、見える範囲も広がったように感じる。治療を受けて良かった」と話していると報告された[53][56]。

パーキンソン病の治療

2014年2月、京都大学iPS細胞研究所の高橋淳らのグループがドーパミンを分泌する神経細胞を大量に作製する方法に成功[57][58]。研究グループは同年6月をめどに、パーキンソン病の臨床研究のための安全性の審査手続きを厚労省に申請すると報道されており[57]、2013年11月に成立した再生医療安全性確保法に基づいた初めての臨床研究になる見込みである[57]。

更に2014年8月には、2015年に自分の細胞から作製したiPS細胞による臨床研究を開始し、2018年には再生医療を実現させる構想を発表[59]。2018年には自己由来のiPS細胞による再生医療と、健康な他人由来の細胞について治験をスタートさせる計画を明らかにした[60][61]。

脊髄損傷の治療

2014年3月6日、慶應大学の中村雅也准らのグループが京都市で開かれた日本再生医療学会で、脊髄損傷の患者に対するiPS細胞の臨床研究を2017年度に始める計画を発表した[62]。

視神経細胞作製

2015年2月10日、国立成育医療研究センターなどからなる研究グループが、ヒトのips細胞（人工多能性幹細胞）から神経線維(軸索)を有する視神経細胞の作製に世界で初めて成功したと公表し、同時に電子版の英科学誌に論文を掲載した[63][64]。成功したのは、眼球と脳をつなぐ視神経細胞で、細胞本体から軸索が1〜2cm伸びている特徴を持つ。最初は立体で培養した後に、途中で平面培養に切り替え、約1ヶ月かけて視神経細胞に分化させる手法を確立、その結果作製された視神経細胞が神経としての機能を持つことを電気反応などで確認した。研究グループは、緑内障に伴う視神経の障害、視神経炎などの治療薬開発、視神経が冒される疾患の病態解明などにつながることが期待されるとしている[64][65]。

心筋細胞

2014年6月、タカラバイオは京都大学iPS細胞研究所発のベンチャー企業「iHeart Japan」から技術移転を受け、iPS細胞を心筋細胞に分化誘導する技術や特許をアジアで独占的に使用できるようになった。同社は製薬会社や大学に心筋細胞を販売し、心疾患の新薬開発へつなげてもらう考えを発表した[66]。
iPS細胞から心筋細胞を分化させることはできるが、血管をどのようにそれにはりめぐらせるかが問題だった。
2014年に京都大学のグループが、ヒトのiPS細胞から血管を含む心筋細胞のシートをつくり、心筋梗塞のモデルのラットへ移植し、心機能の回復ができたと発表する。

臓器作製

肝臓
2013年7月、横浜市立大学のグループがiPS細胞から直径5ミリ程度のミニ人工肝臓を作り、マウスの体内で機能させることに成功。同年7月4日付のネイチャー電子版に発表した[67][68][69]。ヒトiPS細胞からヒトの「臓器」ができたのは初めての成功となる[67][68][70]。2015年1月、横浜国立大学の福田淳二らのグループが、血管の細胞とiPS細胞を一緒に培養し、血管のような微小な構造を備えた人工肝臓を開発したと発表[71]。
腎臓
2013年10月、熊本大学のグループが、iPS細胞から糸球体と尿細管の両方を伴った3次元の腎臓組織を試験管内で構築することに成功。
2015年10月、京都大学のグループが、iPS細胞からつくった腎臓になる前の細胞をつくり、それを急性腎障害のマウスに移植し、その症状を緩和したと報告する。課題は、排泄される尿をどのように体外へ導くか、とのこと。
膵臓
2011年3月、東京大学の宮島篤らのチームが、マウス実験レベルながら、ランゲルハンス島の元になる細胞を培養する方法を開発し、iPS細胞をランゲルハンス島にすることに成功した[72]。このランゲルハンス島をマウスに移植することで、血糖値を低く保つことにも成功した[72]。これらの研究は2011年3月の日本再生医療学会で発表された[72]。
iPS細胞から、膵臓のもとになる細胞である膵芽細胞、その後膵臓を構成するいろいろな細胞に分化する。まず、膵芽細胞を安定的に効率よくつくりだす方法が模索されている。
2015年には、膵芽細胞をマウスに移植しその細胞がβ細胞に分化して、血糖値に反応してインスリンを分泌することが確認された。
2016年現在の研究は、インスリンがつくれないタイプの糖尿病をターゲットにしている。いろいろなタイプの糖尿病があるが、このタイプだと、β細胞の移植で、食事のたびにインスリンを打つ必要がなくなると考えられるためだ。体液などは通すことのできる袋に、iPS細胞からつくった膵臓の細胞をつめ、移植をおこなうというような構想はあるが、実際に臨床研究に進むのは2020年ごろを目標にしている。
3Dプリンターを使った臓器作成
肝臓、腎臓、膵臓など、臓器は各種の細胞が立体的な構造をつくっている。その臓器を構成する細胞をある程度の固さのあるゲルでつつみ、それを3Dプリンターのインクとして、立体的に構築していくことで臓器をつくる方法も試みられている。
動物を使った臓器の作製
臓器を欠損している動物で、臓器をつくらせる研究も進んでいる。例えば、膵臓ができないように遺伝子操作したマウスの胚に、ラットのiPS細胞を注入する。その胚を育てると、膵臓をもつマウスが生まれた。そのマウスのもつ膵臓の細胞を調べるとラットのiPS細胞由来の細胞のみからできていた。膵臓ができないマウスの発生のうち、膵臓部分を補うようにラットの細胞が膵臓をつくっていた。つまり、マウスの発生を利用して、ラットの膵臓をつくり出せたことになる。ちなみに、このようにマウスとラットの両方の細胞をもつ動物をマウスとラットのキメラという。
もう少し大型の動物での研究も進んでいる。例えば、膵臓のできないブタに、別のブタの細胞を注入することで、本来膵臓ができなかったブタに膵臓ができた。しかし、ヒトへの移植を考えたときには、ヒトのiPS細胞をブタなどの胚に注入する必要がある。そうするとブタとヒトの細胞が混ざった動物ができることになるが、「そういう動物を作製すること」は倫理的に許されるのか議論されている。日本では、2014年「ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律」が改正されて、動物とヒトの細胞が混ざった胚を使った研究は認められたが、その胚を胎内に戻すこと、その動物を誕生させることは禁止されている。日本では認められていないが、世界では研究が進んでおり、ヒトの細胞が混ざった動物作製の研究が進んでいる。
倫理的な問題ももちろんあるが、他に解決すべき問題もいくつかある。ブタはブタにとっては無害だがヒトに対しては有害なウイルスを自身のゲノムの中にいくつかもっており、ブタの胎内で育ったヒトの臓器をヒトへ移植したときに、そのウイルスがヒトへ感染する可能性があることが危惧されている。ゲノム編集といわれる技術が、それを解決する糸口になるといわれている。ゲノム編集とは、ゲノムの遺伝子操作をより簡潔にできる技術で、ブタに感染しているウイルスを無害にできる可能性がある。ブタのゲノムにある複数のウイルスを同時につぶしたブタを作製したと報告されている。
再生医療は日本がリードをしている技術であるだけに、規制により研究が遅れてしまっていることが危惧される。いずれにしても、動物とヒトの細胞がまざった動物をつくることが許されるのかどうか倫理的な議論がいそがれる。

その他の動向

癌治療

2015年4月22日、理化学研究所の古関明彦らと千葉大学病院の研究グループが、iPS細胞から癌を攻撃する免疫細胞であるナチュラルキラーT細胞を作製し、主に舌癌の患者に対する臨床試験を2018年をめどに開始すると発表[73][74]。

血液疾患
2007年12月、ヤニッシュらのグループにより、ヒトの鎌状赤血球症遺伝子を組み込んだモデルマウスの尾からiPS細胞を樹立した後、相同組換えにより原因遺伝子を野生型へと置き換え、造血幹細胞に分化させた後モデルマウスに移植するという、iPS細胞を利用した新たな遺伝子治療モデルが発表された[75]。
脳卒中
2011年、Matthew B. Jensenらのグループにより、ヒトのiPS細胞を、人工的に脳梗塞を起こしたラットに移植することで神経細胞に分化させることに成功した。しかし、梗塞の縮小は見られなかった[76]。その後も研究が進められ、慶應義塾大学により、脊髄損傷に引き続き本格的な臨床研究が始められることになった。まず平成27年（2015年）にラットでの実験を開始し、平成32年（2020年）には人間での臨床治験を始める計画である[77]。
筋萎縮性側索硬化症
2012年8月、京都大学iPS研究所、筑波大学などが、筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者のiPS細胞から治療薬の候補物質を見つけ出すことに成功したと発表した[17][78]。
軟骨無形成症
2014年9月18日、京都大iPS細胞研究所の妻木範行らのグループが軟骨無形成症とタナトフォリック骨異形成症について、スタチンが有効とみられることが、iPS細胞を用いた実験で示されたと発表し、2014年9月18日付の英科学誌ネイチャー（電子版）に論文が掲載された[79][80]。
肥大型心筋症
2014年11月12日、慶応大医学部の福田恵一、湯浅慎介らのグループが肥大型心筋症の患者のiPS細胞から心筋細胞を作り、病気を悪化させる体内物質を突き止めたと米心臓協会誌に発表した[81]。既存の薬が状態を改善する可能性があることも分かったとしている[81]。
筋ジストロフィー
2014年11月27日、京都大学iPS細胞研究所、京都大学 細胞—物質システム統合拠点、科学技術振興機構の3者はデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者から作製したIPS細胞において、TALENやCRISPRいった遺伝子改変技術を用いて、病気の原因遺伝子であるジストロフィンを修復することに成功したと発表[82][83][84]。遺伝子を修復した細胞を移植して筋力を回復させる治療につながる成果で、論文が米科学誌「ステム・セル・リポーツ」電子版に2014年11月27日掲載された[82][84]。
精神及び行動の障害
IPS細胞で脳神経を再現することによって、双極性障害、統合失調症などの精神疾患やADHDなどの発達障害の創薬に役立てられる可能性がある。[85][86][87]
精子・卵子
2014年12月24日、英ケンブリッジ大学などのグループが、ヒトのiPS細胞、ES細胞を使って精子や卵子のもとになる「始原生殖細胞」を安定的につくることに成功したと発表し、米科学誌セル電子版に掲載された[88][89]。マウスでは既に京都大学のチームが作製し、正常な精子や卵子を作ることにも成功している[88][89]。ヒトの始原生殖細胞を作ったとする報告は既にあったが、形成過程は十分に解明されておらず、ヒトでは安定してつくることが難しかった[88][89]。ケンブリッジ大学のグループは、ヒトの場合マウスと違って「SOX17」という遺伝子が重要な役割を果たすことを突き止め、安定的に製作することに成功した[88][89]。将来的に不妊の原因解明にも役立つ可能性があるとしている[88][89]。
靭帯

2016年4月27日、バイオベンチャー企業の「再生医療iPSGatewayCenter」と慶應義塾大学医学部のグループが、人体由来の多能性幹細胞やiPS細胞を用いて靭帯を再生する共同研究を開始すると発表[90]。

誤解

上述した例のように、iPS細胞を用いて臓器を初めとした人体の細胞の作製は着実に進んでおり、一部では実際に成果が出始めている。メディアでは臓器細胞などの作製がiPS細胞によって初めて成された成果であるかのような報道がなされることもあるが、これには語弊がある。幹細胞と同等の能力を持つiPS細胞を作り出す技術と、幹細胞を臓器など他の細胞に変化させる技術は全く異なるものであり、幹細胞を人体の別の細胞に変化させる研究はiPS細胞の作製よりも遥かに以前から行われ、成果も出されていた。iPS細胞作製の功績は他の細胞を作り出すための幹細胞に非常に近い「素」をこれまでよりも容易かつ大量に得ることを可能にした点にある。

論文

  • Takahashi K, Yamanaka S. (2006). "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors". Cell 126: 663-676. PMID 16904174. 
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  • Wernig M, Meissner A, Foreman R, Brambrink T, Ku M, Hochedlinger K, Bernstein BE, Jaenisch R. (2007). "In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state". Nature 448: 318-324. PMID 17554336. 
  • Maherali N, Sridharan R, Xie W, Utikal J, Eminli S, Arnold K, Stadtfeld M, Yachechko R, Tchieu J, Jaenisch R, Plath K, Hochedlinger K. (2007). "Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution". Cell Stem Cell 1: 55-70. PMID 18371336. 
  • Meissner A, Wernig M, Jaenisch R. (2007). "Direct reprogramming of genetically unmodified fibroblasts into pluripotent stem cells". Nat Biotechnol 25: 1177-1181. PMID 17724450. 
  • Blelloch R, Venere M, Yen J, Ramalho-Santos M. (2007). "Generation of induced pluripotent stem cells in the absence of drug selection". Cell Stem Cell 1: 245-247. PMID 18371358. 
  • Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, Yamanaka S. (2007). "Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors". Cell 131: 861-872. PMID 18035408. 
  • Yu J, Vodyanik MA, Smuga-Otto K, Antosiewicz-Bourget J, Frane JL, Tian S, Nie J, Jonsdottir GA, Ruotti V, Stewart R, Slukvin II, Thomson JA. (2007). "Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells". Science 318: 1917-1920. PMID 18029452. 
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  • Nakagawa M, Koyanagi M, Tanabe K, Takahashi K, Ichisaka T, Aoi T, Okita K, Mochiduki Y, Takizawa N, Yamanaka S. (2008). "Generation of induced pluripotent stem cells without Myc from mouse and human fibroblasts". Nat Biotechnol 26: 101-106. PMID 18059259. 
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注釈

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  1. ^ 器官の大きさは実際のものと異なる。
  2. ^ イギリス英語発音：[ɪnˈdjuːst ˌplʊrɪˈpəʊtənt stɛm sɛlz]　インデューストゥ・プル（ー）リポウトゥントゥ・ステム・セルズ
  3. ^ 「pluripotency」の日本語訳については、科学者の間では「多能性」と訳されるが、「totipotency（全能性）」と「multipotency（多能性）」の中間の分化能として捉えた場合、「万能」と表記した方が分かりやすいため、報道や講演などで多用される。なお、ES細胞は特定の条件下において胚体外組織へと分化できることが分かっており、現在では「pluripotency」とは、それだけでは個体になり得ないが、すべての細胞・組織に分化できる能力とされている。
  4. ^ 受精卵が用いられる場合もある。
  5. ^ ネオマイシンと類似の構造を持ち、真核細胞と原核細胞の両方に毒性を示す抗生物質。ジェネティシン (geneticin) ともいう。
  6. ^ 具体的には24遺伝子のうち1つだけを除き23遺伝子を導入して挙動を観察した。これにより除いた遺伝子が分化万能性の維持に関わっているかを確認する。除く遺伝子を変えながらこの作業を順に24回繰り返した。
  7. ^ 当時は韓国におけるヒトES細胞捏造事件が発覚した直後であり、厳しい批判が予想されたため、論文の著者はあえて自分と筆頭著者だけに絞った。現在では、Fbx15ノックアウトマウスの樹立に貢献した大学院生と技官の2名を著者に加えなかったことを大変後悔している、と山中は述懐している[7]。事件の影響の大きさを物語るエピソードである。
  8. ^ 論文の提出はトムソンらの方が数日だけ早かったが、受理は山中らが早かった。発表に関してはサイエンスが11月23日発表予定だったのを前倒しして、同じ日の発表となった。
  9. ^ なお、出典の一つのAFPでは「スグレシア」の表記を行なっているが、ここではカトリック中央協議会が訳出した、同司教を含めた2010年10月の「ベネディクト16世の新枢機卿任命のことば（の日本語訳）」の表記「スグレッチャ」に従った。
  10. ^ 従来法に比べ1/100といわれる。
  11. ^ センダイウイルスはRNAウイルスであり、ヒトゲノムへ影響を与えにくく、細胞質でしか増殖せず、腫瘍化しにくい利点がある。

出典

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  9. ^ Wernig, et.al. 2007.
  10. ^ Maherali, et.al. 2007.
  11. ^ Meissner, et.al. 2007.
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  13. ^ Takahashi, et.al. 2007.
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参考文献

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